“天下苦秦久矣”，在连续跌了17个月后，港股的创新药终于在2022年的11月份迎来了转机，如康宁杰瑞、云顶新耀、和铂医药等纷纷大涨，更有部分创新药企业股价接近历史新高，如康诺亚。创新药企业集体走高的背后一方面是国内疫情放开后，这些企业原本在疫情期间受损，放开后有望迎来复苏；另一方面，在过去几年的融资后，部分创新药企业已经进入收获期，加上前期大幅的下跌后，估值处于底部，股价进入投资者的“击球区”。
近年来，肿瘤免疫疗法活跃在诸多的生物制药企业管线中，尤其是CAR-T疗法，在临床实验中展现出良好可控的安全性及显著的有效性，因此2022年CAR-T管线持续领先，较2021年底增长24%。国内复星医药以及药明巨诺的CAR-T已经开始商业化，伴随着其商业化的推进，CAR-T市场放量可期。科济药业-B（02171）作为CAR-T细胞疗法的参与企业之一，其CAR-T管线一直被众人所期待，在这波创新药的上涨下，公司股价虽有增长，但总体来看其股价涨幅仍旧较小，并且估值亦处于相对底部。
伴随CAR-T商业化的进行，国内市场快速增长
所谓的CAR-T即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种细胞疗法。其治疗原理为：提取病人自身的T细胞，通过基因编辑技术，导入嵌合抗原受体（CAR）基因，并在体外进行扩增，再将经过修饰的T细胞回输到患者体内。当大量CAR-T细胞回输到患者体内后，CAR能特异性地识别靶向肿瘤细胞的抗原，活化后的Ｔ细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。
目前我国已批准了两款CART细胞疗法上市，分别是阿基仑赛注射液（复星凯特）、瑞基奥仑赛注射液（药明巨诺），南京传奇生物和美国强生公司合作的针对复发或难治多发性骨髓瘤的Cilta-cel已于去年5月向FDA提交了上市申请。诺华针对复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的产品也于2020年6月在中国进入了3期临床，加之国内其他众多细胞治疗企业已开展的临床试验，未来几年内将是中国CAR-T疗法加速发展的关键时期。
根据Frost&Sullivan预测，2021年国内CAR-T疗法的市场规模约为人民币2亿元，未来在癌症患者增加、政策优惠、患者负担能力提高的推动下，2030年将增至289亿元，2022年至2030年的复合年增长率高达45.0%。
大部分应用的CAR-T靶点都是肿瘤抗原靶点。肿瘤相关抗原可分为几种不同类型：免疫细胞的抗原通常与其抗原分化簇（CD）分型有关，包括CD19、CD20、CD22、CD269（BCMA）等；参与生长和分化信号的抗原，包括癌胚抗原（CEA）、表皮生长因子受体（EGFR、HER2）、酪氨酸激酶受体（EPHA2）等；参与肿瘤血管生成的抗原，包括血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（VEGFR）等；肿瘤支撑结构的肿瘤间质和细胞外基质抗原，包括纤维细胞激活蛋白（FAP）、tenascin蛋白等。目前在研靶点主要布局在CD19上，其次为BCMA。此外，新潮之下的双靶点CAR-T疗法也成企业竞相追捧的“黄金赛道”。
CAR-T产品在血液肿瘤中应用广泛，目前全球共上市8款CAR-T产品，针对的适应症均为血液肿瘤。在这8款CAR-T产品中，除了Abecma和西达基奥伦赛注射液以BCMA为靶点，其他6款CAR-T产品均以CD19作为靶点。
不难看出，与CD19相比，BCMA这个靶点竞争压力会相对小一些，而这也是科济药业的竞争优势所在。
多适应症领先国内同行，CT053商业化在即
据科济药业是一家在中国及美国开展业务的生物制药公司，主要专注于治疗血液瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司的产品包括升级版的全人源靶向BCMA CAR-T，全球首个率先进入临床II期的Claudin18.2 CAR-T，以及全球潜在同类首创的GPC3 CAR-T。对于CAR-T疗法，公司已在中国、美国和加拿大获得一共8个IND批件，是目前中国CAR-T公司中最多的。
科济的核心管线产品为CT053，被开发用于治疗失败的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）成年患者，可特异性识别BCMA，令CAR-T细胞能够有效靶向及去除在细胞表面携带BCMA的多发性骨髓瘤细胞。2022年10月18日，CT053新药上市申请获国家药监局受理；此外，CT053在北美正开展Ib/II期临床试验，预计2023年递交BLA。
BCMA的全称是B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子受体家族，主要在终末分化的B细胞表面表达，这样的特质使它成为了部分血液系统肿瘤的治疗中非常有潜力的新靶点。尤其在部分多发性骨髓瘤患者的癌细胞上，BCMA存在高表达。
目前全球2款BCMA CAR-T获批上市。目前国内尚没有BCMA靶向CAR-T疗法获批上市，伊基仑赛注射液率先报产，预计有望成为国内获批的首款BCMA靶向CAR-T疗法。此外，国内还有多款在研BCMA靶向CAR-T疗法，如科济生物的CT053、亘喜生物的GC012、西比曼生物的C-CAR008。其中CT053进展较快，针对R/RMM，该药被FDA授予治疗R/RMM的再生医学先进疗法（RMAT）资格，被CDE纳入突破性治疗药物品种。
多发性骨髓瘤是血液学第二大恶性肿瘤，起源于骨髓造血组织的浆细胞恶性增殖，最终导致器官或组织损伤，主要临床表现包括骨骼系统损害、肾脏损害及血液系统损害。该疾病通常发生在老年人中，随着中国人口老龄日渐严重，多发性骨髓瘤患者人数于2024年预计将增至16.72万人，并于2030年将进一步增长至26.63万人。从市场规模上看，2018年，中国多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场规模达到了6亿美元，同年全球多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场规模合计约171亿美元。弗若斯特沙利文预计，中国多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场规模到2025年有望进一步增长至24亿元。
目前MM的靶向治疗可分为三类：免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38单抗。尽管免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38单抗已广泛应用于前线治疗，但后线治疗的疗效十分有限。在四线治疗场景下，达雷妥尤单抗（CD38）作为单药治疗R/RMM的中位PFS仅3.7m。总的来看，多发性骨髓瘤仍存在巨大未满足的临床需求。
随着CAR-T免疫疗法的发展，抗BCMA CAR-T细胞疗法近年来在治疗MM和RRMM方面取得了很大进展，如科济药业在ASH大会上展示CT053临床II期的实验结果，截至2022年8月16日，共有102例患者被招募，中位随访时间9个月。客观缓解率ORR92.2%，完全缓解sCR/CR45.1%，86.2%的患者部分缓解PR。未发生3级以上神经毒性，≥3级细胞因子释放综合征7例(6.9%)，出现一例因治疗相关导致的死亡。由此可见，抗BCMA CAR-T细胞疗法在治疗多发性骨髓瘤中竞争优势十分明显。
不过抗BCMA CAR-T疗法也面临诸多挑战。首先，如果患者肾功能受损不全，则CART治疗的应用会严重受限。其次，副作用会降低患者的寿命和质量。第三，抗BCMACAR-T细胞的成本和耗时的生产将限制其广泛使用。因此，需要优化抗BCMA CAR-T疗法来解决上述问题，例如双特异性CAR疗法、复合CAR疗法、CAR联合疗法以及其他抗BCMA CAR-T产品。然而，这些疗法在增加有效性的同时也可能会增加靶向肿瘤外的毒性，综合来看使用这些疗法的最重要标准是患者自身的状况。
由于CAR-T细胞疗法在血液瘤患者中产生了极好的早期至中期结果，因此，除了多发性骨髓瘤以外，研究者们将目光投向了目标人群更大的实体瘤患者。目前全球进行的临床试验中，有40多项针对实体瘤的临床研究。其中较热门的靶点有间皮素（MSLN）、表皮生长因子受体（EGFR）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、人表皮生长因子受体（HER2）、和CLDN18.2等。
值得一提的是，Claudin18.2在70%-80%的胃癌患者及60%胰腺癌患者的癌组织中表达。这也就意味着CLDN18.2靶点能成功开发出来，便又极大的用武之地。
目前并无靶向CLDN18.2的CAR-T产品获批上市。中国共有20个CLDN18.2 CAR-T产品在研发当中，其中科济药业的CT041处于I/II期临床阶段，其他还有7个CLDN18.2 CAR-T产品处于I期临床研究阶段，12个处于临床前阶段。
CT041是科济药业旗下一款潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2的自体CAR-T候选产品，正在开发以用于CLDN18.2阳性实体瘤如胃癌/胃食管结合部癌以及胰腺癌的临床治疗。CT041的胃癌适应症正在中国进行确认性II期临床试验，计划于2024年上半年，提交NDA；CT041胃癌适应症在北美正在进行Ib期临床试验，计划于2022年下半年启动II期试验，计划于2024年向FDA提交BLA。若在治疗实体瘤方面有进展，科济药业股价也有望大幅攀升。
由此来看，在治疗多发性骨髓瘤以及实体瘤方面，科济药业的CAR-T都领跑国内同行，有望凭此获得不菲的受益。但从产品进展来看，除了CT053在今年有望商业化以外，其他的产品进展更多集中在2024年，或许也是这一点，使得科济药业股价表现弱于今年有进展的医药企业。
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