图源：图虫
编者按：本文来自微信公众号八点健闻（ID：HealthInsight），作者朱雪琦 方澍晨，创业邦经授权转载。
从院内到院外，从高端人士到普通大众，精准打击人们癌症焦虑的癌症早筛市场产业和资本热度已经全面升温。
3月6日，全国人大代表、山东省肿瘤医院院长于金明建议将肿瘤筛查纳入医保，提案在不同平台上传播并受到颇多点赞，留言纷纷称“这才是真心为老百姓着想”。
半个多月前，医药圈被另一条癌症筛查的新闻刷屏了。大流行期间，除了疫苗进展和落地，这样的时刻并不多见。引起领域兴奋的，不是某款重磅新药获批，而是一家癌症早筛公司在港上市。
这是诺辉健康在过去100天里收获的第二波关注。第一波是在去年11月，诺辉宣称其肠癌筛查产品“常卫清”拿到国家药监局的“中国癌症早筛第一证”，现在则是“中国癌症早筛第一股”。
多年以来，癌症早筛这个号称“千亿”的蓝海市场，一直不乏“太过概念”的质疑之声，但在“第一证”和“第一股”的光环下，诺辉一时风头无二，国内早筛市场的前景似乎从来没有这么明朗过。
原本因前几年的市场乱象，对投资中国癌症早筛企业持谨慎态度的投资人，也不得不承认，诺辉上市可能会带热该领域的投资。更乐观的声音认为，癌症早筛领域已从技术研发阶段发展至产品商业化阶段，相关企业步入了收获期。
成熟的临床级产品真的已经出现了吗？如何实现商业化落地？普通人用上这些早筛产品还有几道坎？这是诺辉需要解答的问题，也是这一领域所有的投资人、临床医生和有筛查需求高危人群的共同疑问。
2020年中国新发癌症病例457万例，死亡病例300万例，占全球癌症死亡总人数30%，这是世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）近日发布的2020年全球最新癌症负担数据。又据2019年国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，中国每分钟有7.5人被确诊为癌症。
中国已经成为了名副其实的“癌症大国”，其引发的相关癌症焦虑也与日俱增。
鹍远基因创始人兼CEO张江立曾预测，癌症早筛是一个承载“4亿中国人的患癌焦虑，千亿资本的蓝海新市场”。
在他看来，“中国现在每年新发肿瘤病人430万人，不考虑经济承受能力、可及性的问题，假设伴随诊断100%渗透率，430万人的患者基数就是伴随诊断公司发展的天花板。而430万肿瘤病人背后可以筛查的健康人群数量是4个亿，市场天花板能够到千亿元，布局癌症早筛的中国企业面临更大的市场机会。”
而在这一市场中，一条黄金赛道已悄然浮现。
“95%的常规体检都漏了肠道检查，1/9的人有肠道腺瘤，90%的肠癌由腺瘤发展而来。”在诺辉官网“常卫清”的宣传页，这三个数字并排放在一起，足够引起普通人的癌症焦虑。
在中国，肠癌发病率正在逐年提高，在一些发达地区的大城市，近年来甚至成为发病率最高的癌种。
此前，无论是西方国家还是中国，肠癌筛查的临床和卫生经济学价值已一再被验证。
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任、肠癌专家蔡三军教授告诉八点健闻，一个肿瘤要不要筛查，由很多因素决定: 第一发病率高低；其二筛查手段是不是简单合理；第三，检测的有效率如何；最后一点很重要，那就是查出来以后能不能改变发病率，生存率。而“肠癌的早诊早治是被证明可以降低发病率，降低死亡率，改善生存率的”。
美国研究表明，1975年到2014年，美国大肠癌的发病率和死亡率明显降低，一级预防起了35%左右的作用，两级预防起了超过53%的作用，最佳的临床治疗则只起了11%左右的作用。二级预防，便是癌症筛查。
和其他恶性肿瘤相比，如胰腺癌、肝癌，一发现就是晚期，肠癌大多是从一个腺癌发展，且病程进展长达数年，给了筛查一定的窗口期。
在国内，肠癌的主要筛查手段有两种，但是各有缺陷。
普及度高的的大便隐血检测（FIT）作为肠癌筛查虽然操作方便，无创、非侵入，价格便宜，但灵敏度有限，只有60%多。肠镜检查是“金标准”，准确率高，但具有侵入性创伤。普通肠镜检查前的“清肠”准备和检查过程都很痛苦，对病人体质要求较高，且不包括在常规体检项目中，导致筛查渗透率低。不少人听到“肠镜”就望而却步。
“怕肠镜，常卫清一下”，正是诺辉为“常卫清”打出的广告语。
内镜医生的短缺也让医院的服务量很难跟得上胃肠镜检查需求。在一些大医院，一个医生一上午要做三四十个胃镜，常常两三分钟就完成一个胃镜检查，肠镜检查的时间稍长，但是也多在10分钟之内。和欧美日至少三倍时间的细致探查差距甚远，加上早癌发现难度大，没有经过专门培训的医生便极有可能漏掉病灶。
出国看病机构盛诺一家多次遇到类似的案例。他们曾帮助一位女士去日本体检，在肠镜检查中，日本医生发现该女士的肠道中有1毫米大小的可疑病灶。随后的活检结果证实：该病灶为原位癌阶段的类癌。更尴尬的事发生在后头，查出类癌后，该女士首先选择回国手术。但当她回到当地医院准备手术时，术前检查医生竟找不到病灶在哪。不得已，只能重新去日本接受了手术。
在大便隐血检测和肠镜之外，一个无创的、高效的适合于中国高危人群的一个筛查手段，是临床和有筛查需求的普通公众的共同诉求。
癌症早筛企业很早就从中看到了商机，诺辉更是声称瞄准了中国1.2亿肠癌高危人群。
2014年，经过多年研发，美国癌症早筛公司Exact Sciences推出全球首个获得 FDA 批准的结直肠癌早筛产品Cologuard，通过多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术筛查结直肠癌。Cologuard的成功经验使得国内对于肠癌早筛赛道的评估越来越明朗，加入该赛道的企业也越来越多，希望“复制”美国的发展路线。
目前癌症早筛领域的两家主要公司，诺辉健康和康立明生物推出的“常卫清”和“长安心”，两者的技术和Cologuard在很大程度上一脉相承，其检测的几个基因位点的有效性已被国外市场验证，企业所需承担的风险也大大减小。
结直肠癌，就这样成为了癌症早筛这个蓝海市场里的一条黄金赛道。
这条黄金赛道上，虽然目前头部公司尚未产生，但在应用端，诺辉健康和康立明生物已站稳了第一梯队，两者分别于2018年和2020年拿到了国家药监局的医疗器械注册证。
在对外宣传上，康立明生物宣传“长安心”是国内首个被批准用于结直肠癌辅助诊断的粪便DNA检测产品；诺辉健康则宣传“常卫清”拿到的是国内“癌症早筛第一证”。
但国内最早获批的，却是博尔诚旗下的肠癌早诊产品Septin9，其宣称可以通过体外定性检测人外周血血浆中 Septin9基因甲基化，提高早期大肠癌的检出率，并于2015年获批上市。
2015年是癌症早筛领域极具变革的一年。这一年，FDA批准的结直肠癌早筛产品Cologuard已经上市，正处于业绩爆发期。国内癌症早筛企业也如雨后春笋般冒出来。据不完全统计，当年有35家相关企业成立。
将时间线拉长至，国内“癌症早筛”企业的注册时间集中在2014-2018年。截至2020年，全国共有近200家“癌症早筛”企业。2021年，中国癌症早筛的产业和资本热度已经全面升温。
这些企业注册资本普遍较高，投融资额度大。2020年，有明确相关布局的16家中国企业得到了17笔融资，累积融资金额约为63亿人民币。其中，诺辉健康、康立明生物、鹍远基因等多家企业单笔融资额过亿，投资者名单包括了多家国际知名机构。
17笔投资中，除了黄金赛道的肠癌早筛，肝癌、宫颈癌、肺癌也得到相当大的关注。
如果分析哪些癌种能够得到资本市场的青睐，就不得不提国内肿瘤早筛的现状。目前，临床上癌症筛查主要依靠内镜、影像学检测（低剂量螺旋CT 等）、组织活检等传统检测手段，普遍存在一定的局限性，而且敏感度和特异性都不够理想。
对企业来说，选择早筛癌种有很多限制条件：发病率足够高，大众对其有足够的认知度和重视程度；癌变发展周期足够长，有窗口期；有可行的筛查手段，同时有确诊的方法。如此，投入产出比才会更大。
如果将癌症早筛的产业化路径概括为“底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-商业化”四个阶段，虽然和结直肠癌领域不同，肝癌、肺癌、乳腺癌等领域尚无相对成熟的产品落地，但并不影响相关企业在这些领域进行底层技术开发，并布局临床研究。
目前，癌症早筛的底层技术开发主要基于荧光定量PCR技术（qPCR）和高通量测序技术（NGS）。高临咨询（Third Bridge）高级调研经理吴曦告诉八点健闻，从上游技术来看，国内的第一梯队是华大系（华大基因和华大智造）和贝瑞基因，两家公司不仅仅做PCR技术，在二代测序方面，积累也非常深厚。
“华大智造的测序仪，拥有自主知识产权，可以说，是除了常年位居全球基因测序公司榜首的Illumina之外，市场上少有的有独立技术平台的公司。但是他们的技术都偏上游端，如果说下游端做筛查，还需要时间。”
贝瑞基因的PreCar 肝癌早筛项目已经于2018年启动全国多中心、前瞻性的万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目。业内普遍看好，其早筛产品将于2020底以LTD(中心实验室）模式落地，并成为业内标杆。
相对诺辉和康立明，鹍远基因则被排到第二梯队，“目前在美国做相关的临床研究，虽然产品没有上，但公司的长期定位更加长远。”吴曦说。
在癌症筛查的赛道里，因为前期研发投入很大，亏损仍然是相关企业的常态。
资本的快速进入，虽然让一些公司获得了发展的机会，但是其逐利本质也让企业急于推出商业化产品，并快速落地赚钱。加之中国癌症早筛市场刚刚起步，相关监管措施并不完善，让早筛领域也乱象丛生。
过去几年，市场上出现了不少只以单一生物标志物为靶标的癌症早筛产品，特异性及灵敏度普遍不达标，容易给消费者带来误导。
以宫颈癌筛查用的HPV核酸检测为例，一度就有100多个产品。“许多产品是不合格的，只能说检测出病毒，但临床上没有应用价值。”中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院教授、宫颈癌防治专家乔友林告诉八点健闻，癌症筛查的目的，是判断相关检测指标能不能预示疾病，一定要以疾病作为判断检测正确与否的临床金标准。
即使是病因学已经十分明确的宫颈癌：99%以上的宫颈癌都和HPV病毒感染有关，但HPV感染者不一定会得癌症，90%左右的感染者可以利用自身免疫力清除病毒，目前的认识能力还不能区分哪些感染者可以清除病毒。“HPV病毒的载量到了一定的阈值，和癌变产生关联，我们认为，超过这个阈值，才定为阳性。但是你要找到这个阈值是非常难的，要么就是敏感度太低了，要么就是特异度太低了。”乔友林解释。
“没有好的技术手段，容易出现假阳性，导致过度诊断。”乔友林说，一旦过度诊断就会造成过度治疗，这是临床面临的一大问题。
不仅如此，市场上充斥的不少癌症早筛产品只是消费级别的，普通人买回家就能自己检测，但检测结果基本没有临床意义。“目前在中国，大概也只有十几个企业的产品，能够按照国家药监局规定的新的注册法规来进行申报，其他的90%都是不合规的。”一位癌症筛查临床专家表示。
超适应症使用的问题也相当普遍。在“常卫清”宣称拿到药监局的“筛查第一证”后，诺辉健康CEO朱叶青主动在媒体发布会上表示，严格来说，除“常卫清”以外的其他未批准用于“早筛”产品，目前都存在超适应症使用。
但诺辉自己也不能解决这一问题，常卫清目前发现的最小的阳性用户为12岁，显然不在其获批的“40-74岁的适用人群”之列。诺辉给出的解释则是，在售卖时“不能限制人家去买这个”。
据接近国家药监局的人士透露，诺辉拿证之后，因为“宣传太过分了”，药监局曾对其超适应症使用和违规宣传的行为做出警告。
“相关产品普遍还在比较早期的阶段，消费者获得产品的渠道还没有完全搭建起来，各大厂商都还是在开发过程中，整个市场还在非常早期的阶段。”这是一位知名投资人对国内癌症早筛市场的判断。
而在另一位美国生物制药基金投资人眼里，Cologuard仍然是全球唯一肠癌早筛领域的成熟产品，因为积累了足够多的临床试验数据。
“中国很少有企业非常认真的用循证医学的方式来做临床研究。”他批评道。国内市场的乱象，让一些谨慎的投资人望而却步。
乔友林一直致力于宫颈癌的早诊早治，其团队从2003年前后，就开始开发宫颈癌快速筛查技术——人乳头瘤病毒（HPV)DNA检测技术，他深知癌症早筛技术的临床验证需要的研发投入之大。
在他今年1月最新发表的研究结果里，高危型HPV检测和细胞学或醋酸/碘染色肉眼观察（仅农村地区）筛查方法的临床试验项目，共纳入60732名女性，随机分组，进行首次基线筛查和24个月后随访筛查。
“我们做了六万多人，做了三年。一些公司不管怎么炒作，首先需要做大人群、多中心、随机分组的临床对照试验，长期随访再看结果。而且这些试验不能是公司做的，要学界做的，才能避免利益冲突。”乔友林说。
一些癌症早筛企业也意识到了这一问题，早筛产品必须经过前瞻性大规模多中心的临床验证，才能寻找到一条合规之路。在国外，这是早筛产品从技术到商业化落地的必经之路。
在此之前，“常卫清”的竞品“长安心”2018年拿到了药监局批件，注明“适用于临床医师建议做肠镜检测，但因病人依从性差或其它医学原因无法做肠镜检测患者的辅助诊断。”常卫清拿到的药监局批件则明确，“可用于对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查。”
两者的主要区别在于是否做了大规模临床试验。
朱叶清在“早筛第一证”的媒体发布会上回忆，刚开始设计临床试验方案的时候，曾反复询问过国家药监局，“中国到底能不能批一张早筛的证？”他得到的答复是，“从来没有说不能有这张证，但问题是你愿不愿意做这个风险非常高的尝试。”
最大的风险来自于前瞻性试验，入组的是高危人群，能否得到足够的多的阳性分析样本并不可控。因此，临床试验时间和投入也就不可控。
诺辉方面宣称，“常卫清”的临床研究“Clear-C”，是中国首个结直肠肿瘤早筛前瞻性大规模多中心的临床研究，临床试验前瞻性入组 4245 例受试者，均为结直肠癌高风险人群。为此，诺辉历经“7年长跑，16个月的注册临床试验，投入了超过一亿美金”。
最终，“常卫清”提交给药监局的前瞻性临床试验结果看起来非常亮眼，作为和美国Cologuard对标的产品，其针对结直肠癌患者筛查的灵敏度为 95.5%，高于Cologuard的92.3%；对进展期腺瘤患者筛查灵敏度 63.47%，高于Cologuard的42.4%；针对结直肠癌和进展期腺瘤筛查特异度为 87.1% ，略高于Cologuard的86.6%。
但是朱叶青认为，最打动国家药监局的一项数据，就是“常卫清”的阴性预测值（NPV)达到了99.6%。NPV 是指早筛产品判断为阴性（健康）的受检者中，真正未患癌的比例，是衡量早筛产品排阴能力的权威指标之一。
诺辉宣称，2020年5月12日，在一场诺辉组织的专家评审会里，所有的专家达成一致：只要是“常卫清”检测阴性的用户，没有明显的症状，可以不用做肠镜。“我们认为只要这个人第一次检测是阴性，未来即使是高风险的人群只要每年做一次，就一辈子不会得肠癌。”朱叶清说。
这足以让恐癌的普通人掏出荷包，纷纷尝试。但一位肠癌专家提醒，“这个阴性预测值还需要反复证明。”
在业内专家看来，虽然诺辉拿到了药监局的批件，但临床试验的规模（人数）和随访时间仍然不够。和美国对比，其早筛龙头GRAIL公司循环游离基因组图谱（CCGA）临床研究于2016年12月启动，纳入15000 名患有（56%）或未患有（44%）癌症的受试者，随访时间五年；STRIVE乳腺癌早筛项目研究2017年4月启动，共纳入了12万名18岁以上女性，随访时间5年。
作为“Clear-C”的研究者之一，蔡三军教授也认为，诺辉的临床结果还需要多个研究进一步证明。“国际上的要求是，一个是数量大，其次，要多个研究，不仅是多中心，还是多个研究。数量大，只能在基本面上证明产品的灵敏度和特异度。但是到底可靠性底如何，还要再反复证明，试验结果要能重复做出来。”
虽然诺辉宣称，“常卫清”是第一张注册证里写明可以用于癌症筛查的检测试剂，受到了不少业内人士的质疑。但在诺辉的商业化蓝图里，不管是不是“第一”，拿到药监局的这张“筛查”证至关重要，既帮助其建立起“合规性”壁垒，对其后续从医院端延伸到C端的商业化之路也意义重大。
“只有辅助诊断的证的产品更多的是面向B端，比如医院这种专业医学场所进行销售，而无法直接为普通消费者提供服务。”业内人士向八点健闻分析。
张江立曾总结过，中国癌症早筛有两条市场路线，做普通老百姓的癌症早筛，或者做高端人群的早筛，市场路线的选择会直接影响企业研发技术路线、产品开发策略等的选择。
和诺辉相比，康立明生物“长安心”因为获批用于辅助诊断，一直将院内市场作为商业推广的重点领域。但据高临咨询的报告显示，2018 年年底拿到了国家药监局的批件后，“长安心”在医院推进过程中非常缓慢，截至2020年初，只拿到了10 来个省份的收费条码，销量有限。
“医院市场牵涉到准入、招标，这一块需要做非常多的一些工作。企业要想在既往的传统的诊断流程里分一杯羹，那就要去重新建立规则，建立收费和利益分配的机制。”
在获批之前，诺辉也是如此，主要通过LDT模式，也就是实验室检测服务（Laboratory Developed Test）销售，在该模式下，通过院内取样，院外检测，企业实现收费和盈利。
这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤伴随诊断及早筛，但是在合规性上颇受质疑。
“我们拿了（早筛证）以后，可以合规地跟更多医院合作，适合更多的人群，大规模做商业化推广。”朱叶清表示。
诺辉从一开始就瞄准了C端市场，希望能够实现任何“居家筛查”。在其构想中，其产品未来在任何渠道都能买到，并且，产品所有的设计是围绕居家取样展开的，通过物流把样本送到中心实验室检测。如同现在的一些基因检测消费，普通人线上下单，收到试剂盒后自行采样唾液，再邮寄回特定实验室，便能坐在家中查收结果了。
朱叶青的发言证明了这一点。特别在获批后，他不止一次强调，早筛产品的应用场景一定是在医院外，但诺辉要找到一个临床路径，使产品具备更加明确的临床意义，才能让更多专业医生为产品背书，这也是诺辉从医院端转变到普通消费者的关键。
另一个关键是价格。
包括诺辉在内的癌症早筛企业已经意识到，“早筛产品是临床性很强的一个产品，如果按C端来做，要他们以这么高的价格接受这个产品还是有些困难。”高临咨询高级调研经理吴曦说。
张江立也在公开采访中表示，“我们创业之初，探索出的最重要的一条教训就是，癌症早筛不能够只看性能，不计成本。现在市场中一些单癌筛查项目，科研数据非常漂亮，但单项目的成本都达到几千元，市场定价可能要到5000元到1万元一次，普通老百姓根本用不起，癌症早筛只服务于少数的高端人士，这是不对的。”他直言，“鹍远的目标，是做每个老百姓都能够用得起、用得上的癌症早筛产品”。
张江立同时强调，鹍远基因所选择的研发和市场路线，是希望开发出性价比最高的癌症早筛产品。“我们既不盲目追求高成本下的性能最优，又不为了控制成本而盲目牺牲性能，希望能够同时开发顶尖的多癌筛查产品，和百元级的单癌筛查产品。这样普通老百姓也负担得起，从卫生经济学角度看国家医保也有可能埋单。”
吸引企业研发平价早筛产品的动力是更广阔的基层市场。
在张江立看来，癌症伴随诊断的患者非常集中，将近80%的患者都集中在5%到10%有疑难癌症诊断和治疗能力的大三甲医院，商业化场景单一。而肿瘤早筛的商业化场景则非常丰富，除去做健康体检的体检中心外，基层医院、乡镇卫生院、县医院是非常有潜力的场景，如果肿瘤早筛产品能够下到基层，将会是市场蓝海。
虽然企业的市场打法各不相同，但对普通高危筛查人群来说，从几十元的大便隐血到几百元的肠镜检查，到市场售价在1996元/盒、一年检测一次的“常卫清”，无疑是一场不小的“消费升级”。
此前，上海作为肠癌筛查的标杆城市，自2013年起，街道组织社区高位居民做两次大便隐血，填问卷做风险评估，不花一分钱，但还有一半的人没有参与。
驱动这场消费升级的动力在哪？产品落地后，这是诺辉和同行们必须要回答的问题了。
本文（含图片）为合作媒体授权创业邦转载，不代表创业邦立场，转载请联系原作者。如有任何疑问，请联系editor@cyzone.cn。
加载中,请稍侯......