本文来自合作媒体：久友资本（ID：JiuYoCapital），作者：久友资本高级投资经理杜柯贤。猎云网经授权发布。
随着 “十四五”规划、疫情防控和仿制药“带量采购”等事件的推进，医药市场格局变化，“创新药”这个词在不断被热议。
“十三五”期间，创新药行业发展成绩斐然。我国高度重视医药创新，《国家创新驱动发展战略纲要》、《“十三五”国家科技创新规划》、《医药工业发展规划指南》等政策法规的陆续出台与落实，一步步推进新药研发。自2015年以来，创新药物的政策环境不断优化，创新药审批上市和纳入医保的节奏显著加快。2017年，中国正式加入ICH（人用药品注册技术要求国际协调会），真正融入国际药品监管体系。2019年8月，《药品管理法》更新，全面推行药品上市许可持有人制度，将药品上市许可与生产许可解绑，极大利好生物医药企业的发展。
2020年全球新型肺炎爆发后，医药行业，特别是创新药、疫苗、检测、公共卫生等细分领域更是得到了来自国家、社会资本及社会层面的广泛关注，收获了较高的重视。医药景气度高居不下。2020年3月，习近平主席提出把生物安全纳入国家安全体系，尽快出台生物安全法，以及李克强总理提出的“将医疗健康行业建设成为国家支柱性产业”。2020年7月，新修订的《药品注册管理办法》正式施行，该办法增设药品加快上市注册程序章节，设立4个快速通道，极大便利创新发展，促进临床需求的满足。
2021年，党的十九届五中全会明确了我国“十四五”时期的发展目标，制定了2035年要实现的远景目标，树立了创新在我国现代化建设全局中的核心地位。生物医药作为事关国计民生和国家安全的战略性高科技产业，成为国家战略的重要组成部分。
根据光明网文章指出，2016~2020年的“十三五”期间，药审中心受理创新药注册申请数量呈稳步上升趋势。2016年，药审中心共受理化药创新药注册申请90个品种，2019年上升为319个，2020年为901个。2008~2018年，中国诞生了41个1类新药，仅2018年一年新增10个。2019年中国新增1类新药12个，2020年新增15个。¹同时，医保谈判而受益的创新药越来越多，由2016年（首次医保谈判）的3个、猛增到2020年（第五次）的119个。²
另一方面，与创新药的政策鼓励相对应的，是带量采购、地方医保集采对传统仿制药带来的巨大压力，倒逼药企朝着创新研发之路加速转型升级。
可以说，创新药在目前的积极发展势头，来自于政策与环境的鼓励，来自于高素质人才的回流，来自于资本与社会的聚焦，同时也是药企为了“生存”而不得不进行的选择。
如果大规模接触市场上的创新药企，常常会听到这两个词——“First in Class”和“Fast Follow”。它们究竟是什么？
“First in Class”，顾名思义，也就是首创新药模式。根据FDA定义，被授予First-in-class的药物是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物。它是一种彻底创新的方法，第一个能够治疗该疾病的药。在NMPA的申报当中，它同样也应该属于1.1类新药。
与“First in Class”伴随而来的，常常会提到“孤儿药”。但其实这两者属于不同的分类方式。“First in Class”是根据该药物研发在全球的进度来判定分类的，“孤儿药”是根据该药的适应症去分类的。孤儿药（Orphan drug）是指专门用来治疗罕见病的药物。1983年，美国颁布《孤儿药法案》，2017年美国FDA继续推出《孤儿药现代化计划》，由FDA的孤儿药开发处（Office of Orphan Products Development，OOPD）来进行孤儿药认定，给予特殊的政策优惠和延长的专利保护。可以说，大部分孤儿药都可能是“First in Class”药物，但“First in Class”药物不仅仅和孤儿药有重叠。
举例来说，全球跨国大药企默克公司在2019年11月研发获批的埃博拉疫苗rVSV-ZEBOV-GP（商品名：Ervebo）成为全球全球首支埃博拉疫苗，它就属于有巨大突破价值的“First in Class”。赛诺菲旗下Ablynx在2018年获批的Cablivi成为全球首款纳米抗体药物，标志着纳米抗体这一新型抗体形式正式走向了商业市场，它也是纳米抗体领域的“First in Class”。
“Fast Follow”的模式则更为简单直接，意思是快速追踪新药模式，是一种在“First in Class”药物基础上的模仿性创新，是指在不侵犯他人专利的情况下，在已有靶点和机理的基础上，对新药进行分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似，具有新治疗效果的新药物。“Fast Follow”包括了“Me-too”、“Me-better”、“Me-worse”和“Me-best”。
“Me-too”是在原研药基础上的创新，避开他人的专利开发具有相同效果的新药。与仿制药不一样，仿制药是完全照抄原研药，需要等原研药专利过期后才能投入市场。“Me-too”由于绕开了专利，不存在专利纠纷，即便原研药仍然在专利期也不需要授权。
“Me-better”是指改良模仿，也就是在原研药基础上创新，得到比原研药更好的疗效。“Me-best”有时候也称“Best in Class”，是指在“Me-better”基础上做到同类最优。
“Me-worse”是指虽然绕开了原研药专利，但疗效并不如原研药，现在已经很难获得NMPA批准。比如说，阿斯利康的布地奈德混悬液2019年在中国卖出了超过80亿人民币。早些年有较多行业竞争者争抢布地奈德混悬液的仿制药市场，但因为BE难以达成，疗效不及原研药，大多数不能被NMPA批准，其中不乏A股上市公司。直到2020年2月，正大天晴和健康元的布地奈德混悬液才陆续获批。
此外，近些年国内热议的PD-1和PD-L1药物，其实也是“Fast Follow”的模式，走在最前列的是BMS的Opdivo和默沙东的Keytruda。基于该大品类药物作为主要价值贡献，信达、君实、康宁杰瑞都已经分别在A股或港股实现IPO。同时该品类药物也为恒瑞医药带来了颇丰的价值收益。
事实上，“First in Class”要从头实现最终的商业落地，是非常困难的。一个全新的、独特的作用机制，在研发过程中必然需要大量的试错过程，由此产生数额巨大的研发成本和一般来说时间较长的研发周期。一个原创新药的研发，从研发立项到成功推入市场，坊间流传有“双十”定律，即耗费十亿美元，花费十年时间。据传，清华大学药学院有数据表示，成功的全球新药研发项目平均需要10-20年，不包括早期研究开发，平均成本约9亿美元。2016年塔夫茨研究所（Tufts Center）数据显示，包含沉默成本的原创新药研发平均成本高达26亿美元。
抛开企业本身是否具有足够的创新技术，资金和时间难以为继是“First in Class”药企难以成功的主要原因之一。理论上，在技术到位的基础上，如果资金和时间足够充足，即使前列的管线失败，也能在后期开发出首创药物。大部分的全新机制药物并未进入临床，或是进入临床不久后进展缓慢或停滞，逐渐被新的疗效更好的创新药自然淘汰。
中国是不缺有能力的创业人才和创新药的，曾经的中国首个溶瘤病毒药物安柯瑞、中国原创治疗阿尔茨海默病新药九期一，其实都是“First in Class”药物。但在药品上市后，安柯瑞很快被边缘化，九期一目前也面临争议纷纷，均没有在国内外工业界和临床上获得广泛的认可。
事实上，目前活跃的跨国大药企均是“First in Class”药企，2020年罗氏研发总投入约130亿瑞士法郎，居全球药企研发投入之首；默沙东研发总投入136亿美元，其中在新冠疫苗方面的投入却颗粒无收；辉瑞研发总投入达94亿美元，其中辉瑞与BioNTech合作开发的新冠疫苗BNT162已在全球多个国家和地区获得紧急使用授权，一季报显示，仅2021年Q1该新冠疫苗产品就带来了35亿美元的收入；葛兰素史克研发投入55.2亿英镑，赛诺菲研发投入达55.2亿欧元，两家合作研发新冠疫苗目前也未上市。
同样是在新冠疫苗领域，辉瑞的研发投入将拓展海量的刚需市场，默沙东、葛兰素史克、赛诺菲却仍然在资本投入的阶段，未来收益待定。“First in Class”，面临的是极高收益和高成本长周期等风险。但不得不承认的是，做原创新药是所有成熟药企长久生存和谋求更高收益的唯一必经途径。
对于目前的市场来说，开发“First in Class”是极具备资本面的价值优势的。随着18A和科创板第五套的出台，我们能看到，比如Legend（南京传奇）、康希诺、百济神州，这些上市企业的研发成本都非常高，陆续或将要有具有突破性价值的创新优势的产品上市，虽然目前利润并不非常高，但二级市场都给以了非常可观的市值。市场对真正创新药的认可，将会继续持续中长段时间内的高热度。
再比如说药明巨诺和复星凯特，前者是药明和Juno合作，后者是复星和Kate合作，这两家合资公司都具有全球突破性的“First in Class”级别的CAR-T药物。药明巨诺已在港股上市，市值高昂。由此可见，license in和成立合资子公司也是国内药企实现“First in Class”布局的有效途径。
“Fast Follow”相比于“First in Class”最大的优点在于“它站在巨人的肩膀上”。因为是“依样画一个更好的葫芦”，因此“Fast Follow”药物的成药性大大提高，失败的风险降低，研究开发的时间周期也缩短，同时对人才和资金要求相对降低了。目前为止，“Fast Follow”还是中国创新药企最容易实现快速价值变现的有效途径。
“Fast Follow”关键在于“Fast”。坦诚来讲，过去欧美的新药研发能力是远远领先国内的，但随着“Fast Follow”策略的逐渐加速，国内外创新研究的时间差不断收窄。在某些领域上，中国药企和海外药企可达到只有2年时间差，甚至可以同期竞争。
以恒瑞医药为例，作为是A股千亿市值的国内药企龙头，恒瑞以小分子首仿药起家；在新药研发上，恒瑞采取了“Fast Follow”的模式。目前恒瑞医药在PD-1、PD-(L)1、BTK、CD47等热门靶点上均有布局。
2014年7月，BMS的纳武利尤单抗Opdivo成为世界上第一款获得批准的PD-1免疫检查点抑制剂。2018年6月15日，纳武利尤单抗获国家药品监督管理局批准在中国大陆上市，是第一个在中国获批上市的PD-1/L1单抗。2018年7月26日，默沙东的帕博利珠单抗Keytruda获得国家药品监督管理局审批。而在2019年5月，恒瑞医药的PD-1药物注射用卡瑞利珠单抗即获批第一个适应症。在中国市场的PD-1开发上，整体的时间节奏非常紧密，恒瑞仅仅落后BMS和默沙东不到一年的身位。年报显示，2020年恒瑞医药的PD-1药物注射用卡瑞利珠单抗销售了30.69万瓶，实际销售额未反应在年报中，估算约为40-50亿元。可以说，在PD-1上的“Fast Follow”，为恒瑞带来了可观的收入。
另一方面，国产“Fast Follow”药企正在遭遇内卷。
还是以国内PD-1市场为例。2018年6月15日，BMS的纳武利尤单抗Opdivo获NMPA批准；2018年7月26日，默沙东的帕博利珠单抗Keytruda获批；2018年12月17日，君实生物的特瑞普利单抗注射液获批；2018年12月27日，信达生物的信迪利单抗注射液获批；2019年5月，恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗获批；2019年12月27日，百济神州的替雷利珠单抗注射液获批。
大量的PD-1产品上市，直接造成了PD-1进入集采。2020年12月，第二次PD-1医保谈判结束。其中，君实生物的特瑞普利单抗注射液，入围价格为906.08元，主规格为80mg/瓶。根据拓益说明书的用量标准（Q2W，3mg/kg），患者的年治疗费用约为7.07万元。根据《华夏时报》测算，患者自费费用将降低为仅2.26万元。加上慈善赠药后年10万元的花销相比，降幅达到77%以上。恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗，据“E药经理人”报道，其价格降至3000元/支左右，年治疗费用从包含慈善赠药费用的约12万元降至5万元。按照上述68%的医保实际报销比例，患者年自费费用仅为1.6万元。³
企业扎堆“Fast Follow”，意味着同质化产品对存量市场的激烈抢夺，这时要面对的反而是大多数创业企业不熟悉的“价格战”。利润压缩后，企业的高市值是否还能保证，企业是否具备强有力的销售渠道，企业的成本是否足够低能够支撑企业继续创新与拓展，是所有“Fast Follow”企业要思考的。
综上所述，我们很难去笼统地回答“First in Class和Fast Follow哪种模式更好”的问题，不同的企业对待创新有不同的策略。创新药研发困难重重，收益对应着风险。一些企业偏重“First in Class”，一些企业偏重“Fast Follow”，是在当下依托企业的人才能力、所处市场和资本面等因素做出的利益最大化选择。
1：《盘点：“十三五”创新药发展成果回顾—中国1类创新药》，光明网，责编：李然，2021年3月9日。
2：《2021，医药市场格局生变》，赛柏蓝，作者：张自然博士，2021年1月6日。
3：《PD-1价格大跳水！四款国产PD-1进医保年费用5-7万 》，华夏时报，记者：崔笑天，2020年12月29日。
加载中,请稍侯......