从造神到毁神，辉瑞站在是非间。
编者按：本文来自微信公众号 财健道（ID：ArtofWealthandHealth），作者：张羽岐 吴妮，编辑：杨中旭 ，创业邦经授权转载
一手新冠疫苗，一手新冠口服药的辉瑞，曾经让人羡慕地红了眼。
谁曾想，宝座还没坐稳，辉瑞就陷入了多事之秋，停用复阳、卖不出去，新冠疫苗Comirnaty引发肝炎，辉瑞败诉被迫公开不良事件报告等争议接踵而至。
在诸多争议中，不乏来自科学研究和临床使用情况，但更多的争议来自围观群众。为了将辉瑞“拉下神坛”，辉瑞的黑粉在社交平台上重拳出击。
这些帖子究竟有几分可信？高高捧起的“神药”会被抛弃吗？《财健道》采访到疫苗专家陶黎纳、新药研发从业者周叶斌博士等专业人士，为我们抽丝剥茧，用理性的视角看待所谓的“真相”。
01“真相”背后的真相
争议1：Paxlovid停用复阳事件据媒体4月21日报道，一些患者停用Paxlovid后新冠症状复发，并再次检测出阳性。在4月27日的报道中，来自波士顿莱根妇女医院的神经学家Dr.Charness对一位复阳患者的冠状病毒基因组进行了测序。
该测序结果进一步确认，这些患者是复阳，不是再次感染。辉瑞CEO艾伯乐给出的方案是：再加一个疗程！FDA很快驳回了这一建议。
听到这里，黑粉们便有了捕风捉影的素材。其实更关键的问题是，复阳可怕吗？跟Paxlovid是否相关？周博士提醒我们关注Paxlovid的作用——用于治疗具有高住院风险的轻中度新冠肺炎患者，而不是改变核酸检测结果，没有一个药物的目的在此。他说，在患病初期服用Paxlovid五天疗程，能够降低患者重症死亡的风险。五天疗程结束后，抑制病毒的药物没有了，但是病毒仍有可能存在。病毒持续增加，进而核酸阳性，是十分有可能的，但这跟Paxlovid本身是没有关系的。
“即使复阳，Paxlovid已经帮助患者降低了转为重症的风险。”周博士补充说。周博士认为需要及时关注的是，Paxlovid是否会出现耐药性。如果耐药性开始扩散，Paxlovid可能需要做出调整。Paxlovid在潜在问题方面的争议，还有待全面深入的科学研究。但在更多试验结论出现前，还不足以停用或者推翻Paxlovid试验效果。
从一开始，Paxlovid就并非人人都需要，也不是完美的神药。争议2：Paxlovid卖不出去了抱着不懂医学，但是看得懂数学的心态，一波网友又来唱衰Paxlovid的销量。Paxlovid一季度营收确实不够好看——仅为14.7亿美元，远远落后比自己有效性低的默沙东molnupiravir（35亿美元）。4月29日,辉瑞在其官网公布了Paxlovid用于暴露后预防的2/3期临床试验结果,数据结果不具备统计学显著性，为Paxlovid的放量关上一扇窗。要是这就开始嘲，未免有点草率。
辉瑞对于一季度销量不及预期的解释是，Paxlovid碰到了供应紧张的问题，到今年3月底刚完成600万个疗程的生产。辉瑞CEO艾伯乐透露，目前Paxlovid在美国市场的供应瓶颈正在被逐步解决，目前正在实现上半年生产3000万疗程的轨道上，而全年的生产目标是1.2亿个疗程。Paxlovid的需求也无需担心。公开数据显示，截止今年2月底，辉瑞共收到超过3000万人份全球政府订单。随着产能逐渐释放，Paxlovid在2022年的营收有望超过辉瑞预计的220亿美元（外汇带来的不利影响约为5亿美元）。值得探讨的是Paxlovid使用率的问题。4月19日，路透社通过数据调查和专家采访发现，由于使用资格要求复杂、新冠检测减少、人们认为奥密克戎病毒并不严重以及潜在的药物相互作用，辉瑞新冠口服药物Paxlovid的需求正在减少。这一系列因素对Paxlovid销量的整体影响还有待确定。至少从Paxlovid最大买方——美国的数据上来看，Paxlovid的使用量在增加：4月22日一周，美国市场的处方量接近8万人份,这是2月底一周处方量的10倍。针对“奥密克戎感染者多为轻症，影响Paxlovid需求”的说法，
周博士的看法是，Paxlovid的适用人群不是已经成为重症的患者，而是还未进展为重症，但有重症风险的感染者，比如老年人、没有接种疫苗的人，有基础疾病的人。Paxlovid肯定还是非常有市场的一款药。对于人们主动拒绝Paxlovid处方的情况，周博士认为需要进一步的市场教育，提高公众和医疗人员的认知。
争议3：辉瑞疫苗引发儿童肝炎近期，关于“不明原因儿童肝炎可由新冠病毒感染引发”的新闻热度居高不下，这把火还烧到了辉瑞疫苗Comirnaty的身上。甚至有“网友”直接拿着德国研究团队的论文做文章，“德国研究团队告诉公众，辉瑞疫苗的副作用—自身免疫性肝炎”，并造谣说“张文宏医生也认可”。果真如此吗？
“其实德国团队的研究和儿童不明原因肝炎毫无关系。”周博士提醒到。该德国团队研究发现，一位52岁的患者在接种疫苗后发生免疫反应，自身免疫系统受到攻击，导致炎症发生。也就是说，当一个接种疫苗后有可能导致自身免疫损伤。
但是周博士认为，尽管其他疫苗也有报道过，但是这种情况及其罕见，只是个案的存在，目前也并未看到群体性的“肝炎事件”发生。“换句话说，所谓不明原因肝炎，实际上是人体肝细胞突遭袭击，转氨酶升高，比照常规的病原体检测毫无结果，因此形成‘不明原因’，各国之间的不明原因也不见得相同。”陶黎纳医生说。
辉瑞疫苗接种导致肝炎第一时间就可以排除。德国的学术研究案例是成年人，而不明肝炎的患者大多是10岁，甚至5岁以下的儿童，5岁以下儿童的相关疫苗在欧美国家还未批准，谈何有因果关系？无论是现在的所谓腺病毒感染，还是其他原因导致的感染，仍有待观察。网友的“神推论”，可以用上误解与无解的“谐音梗”了。
争议4：辉瑞败诉被迫公开9页不良反应报告2月底，“辉瑞败诉，被迫公开9页不良反映报告”也上演了一幕大戏，国内大V帖子、网民留言争相表示，“看吧，辉瑞疫苗就是不行”。5月7日发酵的“辉瑞副总被抓”，更让网民加深了这一印象。但实际上5月8日，已有相关媒体进行事实核查，疯传辉瑞副总被抓的源头—The Vancouver Times（温哥华时报），是一家专门撰写“影响保守派议题的讽刺故事”。目前，The Vancouver Times已经在这篇报道的最后增加了一句话：This is a satire article. Health officials in Canada consider vaccines to be safe and effective. For the latest news on Pfizer, go here（这是一篇讽刺文章。加拿大的卫生官员认为疫苗是安全有效的，有关辉瑞的最新消息请告诉我们）。也就是说，辉瑞副总被抓，是个“故事”，而非新闻中最重要的“事实”。图说 / The Vancouver Times简介截至去年2月，辉瑞记录的不良事件达16万起，从轻到重，包含胃肠反应、精神系统紊乱等，这些副作用在临床实验中已知，并已上传至美国CDC疫苗不良事件报告数据库，去年就已经公布，但是2月底在中国曝光、发酵。有媒体写到，所谓的“辉瑞9页公开文件”，实际上只是辉瑞不良事件报告的一部分，并非mRNA疫苗的预期副作用，而是专家组和监管机构汇总的潜在副作用清单，用于安全监测。此前，有行业人士自发进行辟谣，不良反应（合格剂量在正常用法用量下，出现的与用药目的无关或意外的有害反应）与不良事件（疫苗不良事件：接种疫苗在接种疫苗之后的任何时间所出现的任何身体上的不良情况），在临床上常有发生，诸如老人跌倒，在合理的跌倒评分内，医务人员需及时解决并报备。周博士提到，任何一个药物上市之后都需要跟踪它的药物安全性，因此需要记录个体本身所有的事情，哪怕患者打完疫苗，被车撞了，导致去世，也要去追踪，但这不是疫苗引起的。周博士也不能理解，为什么“不良反应事件”在网上一发酵就变了味道。陶黎纳医生用临床的例子进一步佐证，假如将辉瑞疫苗的III期实验分为疫苗组和安慰剂组，每组1.5万人，III期临床中，疫苗组有4个面瘫，安慰剂组无面瘫，统计学结果显示p>0.05，两者不具备统计学差异。科学研究一般认为与疫苗注射关系不大，更有可能是抽样误差，那么注射辉瑞mRNA导致面瘫发生率无限接近于0。
一般来说，在没有明确证据的情况下，业内不认为疫苗与某类事件存在因果关系，除非有证据证明。当疫苗集中注射在相对健康的人群中，出现各种症状在所难免，不良事件的发生率也是不可避免的。然而，“悠悠众口”是堵不住的，什么话才能让人信任，辉瑞又为何裹满争议？
02 辉瑞为何争议缠身？
吉利德科学(GILD.NASDAQ)的“老药”瑞德西韦也有过类似的经历。先是被誉为“人民的希望”，而后在无数质疑声中，通过临床试验为自己正名。几经波折，瑞德西韦的销量和地位依然坚挺，2022年一季度销售额高达15亿美元。
国产口服药“种子选手”普克鲁胺也不外如是。4月6日，开拓药业（09939.HK）披露了普克鲁胺的部分实验数据，与中期数据相比，最新版披露的“相应保护率为100%”堪称惊艳。与质疑辉瑞者多为外行不同，普克鲁胺还未上市就受到行业人士的关注与质疑。
新冠药物为何都争议缠身？
陶黎纳医生解释到，相对于疫苗，抗病毒药物的研发难度相当高。
疫苗的作用机制是站在人体免疫系统这个巨人的肩膀上，只要疫苗能够尽可能模拟病原微生物，刺激免疫系统产生特异性免疫力，基本就能成功。人体每时每刻都在与微生物接触，如何应对微生物，人体很有一套，而疫苗的风险不会实高于微生物，所以疫苗研发极少会失败在安全性上。
治疗性的化学药（包括抗病毒药）对于人体是一种全新的化学物质，其进入人体内如何代谢以及长期效应，很难事先预估，因为安全性而终止临床试验，甚至上市后退市的化学药不计其数。
抗病毒药通常作用于病毒的某个具体生理机制。这可能有两个问题，一是病毒本身容易变异，变异可能导致药物失效；二是很多生理机制可能有潜在的替代性通路，当主要通路被药物阻断，可能次要通路就可以发挥作用，使药物效果不佳。所以，有效抗病毒药的研发相比疫苗更加困难。
被誉为抗甲流“神药”的达菲也是如此。甲流的窗口期相比新冠更“短平快”，达菲可以针对病症治疗并发挥它的最大效果，但不能保证100%的效果。
疫苗当然也不是完美的。从免疫原理上来讲，所有的疫苗都会面临一个问题，随着时间的推移免疫效果逐渐下降，但是陶黎纳医生解释到，这并不代表疫苗就没有用了。疫苗大多以病毒的S蛋白刺激人体免疫系统，mRNA的刺激性相对更大，也就是说mRNA刺激效果最强，如果它的免疫效果都在下降，那么其他每一款疫苗都不可避免。
无论是辉瑞的Paxlovid，还是mRNA疫苗，人们都曾投以期待的目光，希望它们成为解救公众于水火的“人民的希望”。临床需求永远是没有终点的，但我们手里的武器是有局限性的。医学本身就是复杂的存在，药品设计、研发是冗长而复杂的工艺制作。
当被问及“如何看待不完美的新冠疗法”时，陶黎纳给出的回答是，继续观察。至少目前来看，疫苗有防重症的持久性，Paxlovid依然是一颗定心丸。
（作者系《财经》研究员）
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参考文献
【1】辉瑞新冠口服药翻车了？已出现多起治疗转阴后复阳案例.2022.04.30.李药师谈健康
【2】辉瑞新冠药停药后复阳，CEO建议加疗程，FDA驳回. 张铃.健识局.2022.05.05
【3】Covid-19 cases that return after antiviral treatment puzzle doctors By Brenda Goodman, CNN. April 27, 2022
【4】新冠“神药”瑞德西韦：争议一直在，收入一直涨.氨基财经.2022.04.28
【5】现实很骨感！辉瑞新冠口服药物Paxlovid需求远低于供应.智通财经APP.2022.04.19
【6】舆论信任危机重重，辉瑞新冠疫苗、口服药走下“神坛”.21世纪经济报道.2022.05.06
【7】新冠药两则利空点评.调研纪要.2022.04.13
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