他们用干细胞造了一个“心”出来

出品丨虎嗅医疗组

作者丨华北佛楼蜜

题图丨IC photo

人类对胸腹内部的宇宙有着先天的好奇，科学将答案的钥匙递到我们的手中。

五脏六腑以器官为单位，由基因为个体量身定制，科学干预下，关于体外器官培育的研究一直在继续。

近日，奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的研究人员利用人类多能干细胞（iPSc）培育出芝麻大小的心脏器官，称为心肌细胞，它能自发繁殖、生长成跳动的、类似心室的结构，而不需要实验支架。

科学家们表示，他们的技术使他们能够创造出一些迄今为止最真实的心脏器官，这可能会彻底改变对心血管疾病和先天性心脏缺陷的研究。

从干细胞到心脏，这项研究会带来哪些影响？

造心

太阳底下无新事，用干细胞培育器官并不稀奇，但培育出心脏足够新奇。

心脏、肝脏或肾脏等器官移植是治疗终末期疾病的唯一有效办法。

1952年，肾脏移植开创了人类医疗史上器官移植的先河。然而，供体缺乏和移植后免疫排斥等问题严重限制了器官移植的临床应用。

在我国，每100个排队患者中，仅有1人能接受器官移植，因此人造器官逐渐成为器官移植的供体来源。

但是，目前的人造器官多为机械器官，无法完全模拟人体器官的生物学功能，iPSc给人类带来了一些希望。

脑、胃、肝脏、肠道、胰腺、肺、肾脏、舌、甲状腺、皮肤、胸腺、睾丸、视网膜，人类已经成功培育出上述器官，但与芯片领域类似，生物学方向的“造心”也是难题。

用干细胞培养60天后的迷你器官群 （左：实体显微镜的观察结果；右：荧光显微镜的观察结果，借助不同标记物，红色和淡蓝色为肝脏和胆管，黄色是胰腺，绿色为肠）

造心，难在结构——心脏器官特殊的腔体结构，所有主要器官都有特定系的自组织，这让分化过程充满不确定性，如何诱导其实现从平面到立体“腔体”的跨越，是有待解决的首要问题。

研究团队发现，心腔的形态发生受中胚层WNT-BMP信号轴的控制，并需要目标受体HAND1参与（一个与发育期心腔缺陷有关的转录因子）。如果将对应的信号通路激活，就能诱导人类多能干细胞自我增殖分化，这些细胞还会形成单独的细胞层，类似于人类的心脏壁结构。

实验过程简图

为了检测分化细胞层的功能，科学家进行了还冷冻测试。

实验中心脏类器官形成空腔

发现细胞经过冷冻损伤后，心肌细胞启动了细胞类型依赖性的外基质积累，这是再生和心脏疾病的早期标志，证明该类器官具备心肌细胞的功能。

在7天的培养时间中生长的心脏

因此，人类心肌细胞代表了一个强大的平台，可以机械地剖析自我组织、先天性心脏缺陷，并作为未来转化研究的基础。

研究负责人Sasha Mendjan博士说，“希望我们研究的人类心脏模型能够预测疾病，这是一个重要的里程碑。要使体外组织完全生理化，就需要经历器官发育过程，这项研究实现了这一目标。未来更多的医药公司可以在我们培养的器官中展开药物试验，以确保结果的准确性。”

其实，干细胞分化器官的应用并非上述个例。

此前，日本大阪大学一个研究小组完成了世界首例诱导多能干细胞心肌移植手术，将由iPS细胞培养而来的心肌薄膜移植给了重度心功能不全患者。除此之外，2019年，日本东京医科齿科大学研究人员与美国合作，利用人iPS细胞同时培育出了肝脏、胆管和胰脏3种迷你器官。

超能力者“干细胞”

现在，我们正式揭开干细胞的神秘面纱。

我们身体内部的所有细胞，包括构成皮肤或血液等组织器官的细胞等，寿命都非常短暂。为了让所有的组织能够顺利的更新换代、维持身体良好运作，就必须不断补充新的细胞来替换即将凋亡的细胞。

干细胞掌握着这一能力。

一个细胞必须有以下两个能力方能被称之为干细胞，一是“分化”，能分化成表皮细胞、红血球、血小板等体内各式各样细胞的能力；二是“自我复制”，也就是能够复制、分裂出与自己有着相同功能细胞的能力。

类似道家的描述，一生二，二生三，三生万物。

我们都知道，人体最初是由受精卵开始的，这个受精卵在一定程度上就是就是“干细胞”，每个人都是由一个受精卵分裂并不断重复分裂至37万亿个细胞而组成。

相比于其他细胞，干细胞的上述两个“超能力”让其在医学研究领域引起了广泛注目。科学家们给相关研究起了一个名字——再生医学。

见字明意。

简单来说，人体的皮肤，肌肉，器官等都是由细胞组成的，细胞在各个器官中发挥着不同的作用，但是每个部位的细胞在别的部位却无法发挥作用。例如，组成脏器部分的细胞和组成肌肉部分的细胞作用是不同的，所以他们自然无法在对方的部位起到作用。

“干细胞”却可以，因为它具有可以转化为多种细胞的“分化功能”，即可以对所有的细胞都起到作用。正因为这一技能，干细胞理论上可以用来再生、替代或者修复人体的一些病变的细胞和组织。

阅读到这里，列位看官就已经走出了了解干细胞的第一步。一个问题紧随其后：既然干细胞是一类“超能力者”的总称，那么其门下有哪几员“悍将”？

目前，对于干细胞的种类数没有一个普遍的共识，因为干细胞可以按照分化潜能（它们能转化成什么）或者来源（它们来自哪里）进行分类。

如果按照后者“来源”分类，那么干细胞将被描述成几十个不同种类，这一分类方式在将问题复杂化。

因此，科学家们更倾向于用“分化能力”这一指标解释、归类干细胞，它们被分为五大类：

第一，全能干细胞。顾名思义，它能产生一个有完整功能的“活体”，受精卵是其中最著名的一个。

第二，万能干细胞。它重要的特性在于可以自我繁殖和分化为三种胚层（外胚层、内胚层和中胚层）之一，这三种胚层可以进一步分化形成人体内的所有组织和器官。

在天然万能干细胞中，胚胎干细胞是最好的例子。然而，也存在一种“人造的”万能干细胞，即诱导万能干细胞（iPSc）。

iPS细胞分别在2006年于老鼠细胞、2007年于人类细胞中产生，通过基因的编辑和改造，不具备干细胞能力的体细胞拥有了分化的“超能力”。

第三，多能干细胞。多能干细胞是一种可以自我繁殖和分化成特定范围的细胞类型的干细胞，这种类型细胞的绝佳例子是间充质干细胞（MSC），例如，间充质干细胞可以分化为成骨细胞、肌细胞、脂肪细胞和软骨细胞。花样繁多，能力优渥。

第四，寡能干细胞。与多能干细胞类似，但是它们的分化能力被进一步限制，尽管可以自我繁殖和分化，但是它们的能力有限，只能变成与其紧密相关的细胞类型。

造血干细胞（HSC）是最直观的例子，它源自中胚层的细胞，可以分化成其他血细胞。

具体来说，造血干细胞是可以分化成骨髓和淋巴细胞。其中，仅骨髓细胞就包括嗜碱性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨噬细胞、巨核细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和血小板等等；而淋巴细胞包括B细胞、T细胞和天然杀伤细胞。

一句话形容，寡能干细胞“寡”在类型，却不在种类数目。

最后一类，单能干细胞，也是最微不足道、能力有限的干细胞类型。以其中涵盖的肌肉干细胞做例，尽管肌肉干细胞可以自我繁殖和分化，但是它们只能变为一种细胞类型，分化过程是一条单行道，出口（细胞种类）只有一个。

不难发现，五种类型中，有一类最为特殊，它原不属于干细胞家族，却因为人为干预修炼成了“绝世武功”，它就是万能干细胞——诱导万能干细胞（iPSc），也是上文实验中采用的细胞。

世界货币

如果用一个词形容iPSc，那就是“通用性”，类似于能在不同国度间流通的世界货币。

它由体细胞分化、重编程获得，具备与胚胎干细胞相同的多向分化潜能和自我更新能力，同时可完全保留供体（患病、健康）的遗传背景，

2006年，日本科学家山中伸弥及团队将四种重编程因子（Oct4、Sox2、Klf和c-Myc）转入小鼠成纤维细胞后，成功获得一类类似于胚胎干细胞的细胞，它被命名为iPSC。

2012年，山中伸弥因此获得诺贝尔生理学或医学奖。

随后一年，山中伸弥趁热打铁分别成功制备出人iPSc，但结果并不完美。

最初建立的iPSc技术采用病毒载体将重编程因子整合到宿主基因组中，存在激活癌基因、形成肿瘤的风险，是iPSc临床转化的一大障碍。十余年来，生物学家不断尝试提高iPSC安全性和诱导效率的方法，中国也在其中扮演者重要角色。

iPSc的应用

由于不来源于胚胎，iPSc成功避开了胚胎干细胞面临的伦理道德“困境”，再加上有诺奖光环的加持，科研和医疗领域研究者对其青睐有加。

毋庸置疑，干细胞研究已成为生命科学领域浓墨重彩的一笔，十年风云际会，是生物技术独有的呼吸频率，联结生命，常看常新。

下一个十年，干细胞技术引领的再生医学研究究竟会走到哪一步？我的好奇心会始终追随在这一问题的身后。

参考文献：

Hiroyuki Koike, Kentaro Iwasawa, Rie Ouchi, Mari Maezawa, Kirsten Giesbrecht, Norikazu Saiki, Autumn Ferguson, Masaki Kimura, Wendy Thompson, James M. Wells, Aaron M. Zorn & Takanori Takebe. Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut–midgut boundary. Nature.

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（张洋 HN080）