张二荃：挑战生物钟，你的基因允许吗？

新浪财经讯 主题为“和而不同，思想无界”的 CC讲坛第43期演讲于2021年6月19日在北京举行。来自北京生命科学研究所 清华生物医学交叉研究院研究员张二荃出席并以《挑战生物钟，你的基因允许吗？》为题发表演讲。

以下为演讲全文：

我们生活在一个变化的宇宙之中，这种变化其实很多都是有规律的，最突出的就是一种周期律，它们产生的就是一种节律。比如说我们在太阳系中，地球围绕太阳公转，在地月系统中，月球围绕地球公转，而我们的地球也产生自转，这些都产生了节律，分别是年节律、月节律和日节律。

我们研究的最清楚的就是昼夜日节律。我们可以看向日葵，它在年幼的时候，叶片追逐着太阳光的角度来转动，这个都不稀奇，对吧？真正的稀奇是晚上的时候它叶片下来了，在凌晨太阳还没升起来之前，叶片就已经朝向了东方，它预期了太阳从东方升起，那是什么东西来驱使了这种变化？我们知道植物没有大脑，没有神经，所以它不是我们以通常所知的大脑的行为告知的，它是什么？是生物钟。

生物钟是内在的生物钟，是进化过程中产生的。我们知道进化是一个累加效应，只要有一种产生，哪怕只有1%的好处，经过一年365天，就可以达到38倍的增量，所以在亿万年的进化过程中，只要有生物产生了一个内在的生物钟的机制，可以预期白天之后是晚上，晚上之后是白天，它在进化上就有很大的优势，最终的结果就是有生物钟的物种就可以替代没有生物钟的物种。

在2005年有一个科学的研究，它很好地证明了内在生物钟，它其实是很有进化上的优势的。大家可以看到在一个24小时有昼夜节律的情况下，有生物钟的植物长得最好，没有生物钟的植物不如野生型好。而如果把环境变成22小时或者28小时的长短周期的情况下，发现只有内在生物钟正好与外在环境正好吻合的情况下，才是最好的情况。所以只有内源和外源和谐的情况下，生物体才是最健康、最幸福的。

我们有一些医学知识背景的人都知道，人体的很多生理指标都跟一天当中所处的时间点有关。比如在上午的时候，警戒性是最高的、注意力最集中，这个时候对于学生来说，学习可能是最好的，甚至可能这个时候攻克奥数难题都不是太困难；而对于下午，协调性是最好的，所以技术、运动，可能出成绩是最好；而傍晚的时候也许是跑马拉松是最好的情况。

另外再举一个例子，就是我们的血压。血压其实在24小时内变化是非常明显的。在傍晚6：30的时候，我们正常人的血压是最高的；而到半夜3—4点钟的时候，我们深度睡眠，这时血压是最低的；然后清晨，当我们还没有起床之前，我们体内的生物钟告诉我们差不多要起床了，这个时候我们的血压上升蛮快的，所以对于中老年人，特别是有心血管疾病的人来说，这个时候要特别小心，因为这个时候血压上升最快，血管可能容易破裂，中风是有可能发生的。

所以对于生物钟来说，生物节律跟我们的生理是很有关系的。两个月前，我去医院做了一个24小时的动态血压监测，我白天的血压比晚上要稍微高一点，晚上因为睡觉了，所以血压下降了一些，但是按照医生的说法，下降的幅度不够，它只有8%左右，正常的情况下应该是10—20%，所以我缺少一个深度下降的过程。正常人的血压情况，应是一个所谓的勺型，一个下降的勺型，对于我来说，缺少勺型，所以虽然我的血压可能还不算是高血压的人群，但是因为我是一个非勺型的，所以我其实是一个高血压的潜在高危人群，所以健康上我还是要特别小心。

生物钟，它的本质是什么？从物理学上来说，其实跟钟摆震荡没什么两样。我们把生物钟的钟摆用时间轴来表示，时间作为横坐标，变化作为纵坐标，就可以得到一个波形曲线，这是一个数学的模型，表示得很好的cos曲线。波，我们根据中学物理学的知识，我们知道波有三个重要的参数：相位、振幅、周期，大家需要记住这三个参数，因为后面我可能会反复提到。

周期，对于昼夜节律来说很简单，就是波峰到波峰的时间，就是大约24小时；

振幅是什么？振幅就是它的强弱。对于我们年轻人来说，它的振幅比较大，所以我们年轻人的生物节律比较强。对于很多老年人来说，生物钟的振幅会下降，生物钟就会变弱；

相位是什么？相位其实就是把这个波按时间来平移，也就是说波峰是在什么时间点处在时间点的位置？比如说从相位来说，我们中国的时相跟美国的时相，在这个相位点是正好相反的，我们的白天就是他们的晚上，他们的白天就是我们的晚上。

所以生物钟其实就是一个波。我们平时不太容易感受到生物钟的，只有在比较特殊的情况下，才能感觉到，就有点像是我们呼吸的空气，我们只有在进行比较长距离的跨时空旅行的时候，能够感觉到一个非常明显的，就是所谓的时差。比如说从欧美过来的客人到北京开会，他们的生物钟还是原来的地方的生物钟，然后现在北京的话，与我们环境的生物节律正好是相反的，所以要适应一个所谓的时差；除了时差之外，还有一个很明显昼夜颠倒的工作，特别是比如护士人群，据统计有75%左右的护士是要经常值晚班，所以很容易感受到生物钟的相位的变化。

第二个比较容易感觉的生物钟情况是，当我们的生物钟振幅弱化的时候，就会有很明显的白天打瞌睡，夜晚失眠的情况，而这在老年人里现在特别多。据统计65岁以上的老年人，有25%的人是有生物钟振幅弱化的，而这就会导致一系列的后果，因为我们生物钟不好，然后造成睡眠质量不好，一直长期处于亚健康状态，就会导致各式各样的疾病，包括神经系统的疾病、代谢类的疾病、刚才说到的心脑血管疾病、甚至还有癌症。

第三个我们说到的比较明显感觉到生物钟的情况是什么？因为我们体内生物钟周期变化了，如果我们体内的生物钟不是24小时，而是比如说22小时了，因为我们在现代生活中一直是固定的24小时/天，所以我们可能从行为上来说就表现出早睡早起，特指极端的早睡早起；还有很多人是因为他的生物钟的周期变长了，所以是晚睡晚起的情况。我们管早睡早起的人叫做“百灵鸟型”，突出的例子就是像乔布斯、爱迪生；晚睡晚起的典型可能就比较多了，有很多政治家，当然也有我们的生物学先贤达尔文也是这个样子。

但是我们也提醒各位，有可能像这种表现出来的极端的生物即时型的情况，它并不一定完全是因为你体内的生物钟的基因造成的，有可能是因为工作压力，如果是因为工作压力，而不是因为你体内生物钟的原因造成的，是可能会有很严重的后果。比如说我们大家知道的乔布斯的英年早逝，他死于胰腺癌、丘吉尔一直饱受抑郁症的困扰。所以违反生物钟的这种行为的话，可能会对自己的身体造成伤害。

刚才讲到的是生物钟的物理学本质，它生物学本质是什么？

生物学本质就是它是一个多基因形成的负反馈系统。它就是有几个所谓的正因子基因来激活了一系列的基因表达，其中也包括负因子，然后负因子不断积累，积累到一定的时候，就反过来抑制正因子，这样就形成了一个环路，这一个循环大概就是24小时。正因子、负因子就是我们所说的生物钟基因，而它也受外界的光和其他信号输入的影响，它也同时控制一系列的基因表达，来影响我们的生理和行为。

我们做了很多个模式生物来研究生物钟，发现“多基因负反馈系统”都是非常正确的，不论是从原核生物到高等动物植物都是如此。所以我们认为生物钟的生物学本质就是一个“多基因的负反馈”。

因为研究生物钟，特别是克隆了第一个生物钟基因周期，所以迈克尔?罗斯巴什博士、迈克尔?杨博士、杰佛里?霍尔博士三位科学家拿到了2017年的诺贝尔奖，另外罗斯巴斯博士实验室是第一个提出来生物钟负反馈系理论的。

刚才前面也讲到了生物钟受外界光的信号的调控，比如说每天早上当我们睁开眼睛看到外界的光，它会对我们体内的生物钟进行一个所谓的对表。我们体内的生物钟最重要的地方是在我们的大脑核心，一个核团，也就是很少量的2万个神经元，我们知道2万个神经其实是很少的，因为人的大脑其实有1000亿个神经，所以也就是说我们生物钟的中枢，其实只占整个大脑的1/500万，而这个生物钟的中枢叫视交叉上核，我们称它SCN，它就有点像是我们的一个司令部，我们后来发现全身各个器官组织都有自己的生物钟，但是它受司令部的统一调配，然后它们当然也有一些少数的信息反馈到司令部去。

不仅是各个器官有各自独立的生物钟，甚至在我们的细胞里头，比如说我们取出一点自己的皮肤细胞再单独培养，我们甚至都可以感受到它的生物钟的存在。我们把一个发光的基因插入到生物钟基因里去，我们就在皮肤细胞里头，我们就可以看到生物钟的表现，而每一个循环差不多正好是24小时。

因为有了细胞，我们做实验研究很有帮助了，我们就可以做大规模的研究，2009年我在美国做博士后期间，借助自动化平台，对人类2万个基因进行了全基因组的扫描，试图去找到新的生物钟基因。我们可以看到圈里中间的这些，是当时已知的生物钟基因，后来周边的一些跟它有一些关联的，都是我们通过全基因组扫描的办法找到的。这个有点像是我们把一个钟表给拆开了，我们可以看到这里头有很多个小的零件，而以前我们只是看到钟表的时针、分针、秒针，而事实上在生物钟的整体背后，其实有很多个基因进行着控制。

有了这一套系统，其实我们不只是可以来认识生物钟，来找新基因，而且我们后来也用这个系统找一些药物，试图对于生物钟基因进行改造。比如还是用到刚才前面用的384孔板来做这些实验，也就是说我们做一个实验就可以做384个不同的条件，所以这样大规模的筛选成为了可能。所以我们去年的时候发表了一篇文章，我们找到了一个化学小分子药物，它能够很快对生物钟的相位进行改变，甚至可以进行昼夜间颠倒。大家可以看到红色的这一个线，是用药后，把原来的相位一下子给颠倒了12小时，很有趣的是，这个药物它不仅仅是能改变生物钟的相位，在另外一个时间点把这个药物加到细胞里去，它甚至可以不改变生物钟相位，但是提高了生物钟的振幅，有点像我们中药里，你按时辰给药，什么时间给药，会有不一样的效果。理解起来比较简单的，其实仍然是借助我们前面说到的生物钟就是一个钟摆，或者说是荡秋千，我们给药这方式就是给它一个推力，当这个钟摆在最高点的时候，你一推，相位就改变了，但是如果是在另外一边，你推一下，秋千就荡得更高了，也就是振幅就提高了。有了药物就好办了，我们知道现在很多可穿戴式器械能够长时间记录我们人体的生物钟节律的强弱，这里头给了两个例子，一个是节律好的，一个是节律不好的，所以如果当你节律不好，也许可以通过我们的药物进行改造。

科技的发展对我们在各个方面都提出了挑战，上至天空，下至海洋。比如说潜艇，其实潜艇人员的作息节律是实行18小时，6小时工作、12小时休息的轮班制，所以他们跟我们的24小时不一样，我们的药物如果能够改变他们受到的周期节律困扰，将会是一个很好的事情；

前天成功发射的神舟十二号宇宙飞船，我们三位航天员会在太空待上三个月，而我们也知道，如果待了那么长的时间，他们的生物钟振幅是会下降的，而带来的就是警觉度下降，也就是说他们在一定的时间之后，可能不能承担那些复杂的工作。

我们知道生物钟的节律是写入了我们的基因里的。三年前有一个美国研究团队用非洲狒狒做了一系列的分析，发现狒狒的全身大概有82%的基因，至少在某一个组织或者器官里是呈现24小时的节律性的表达的。

所以说生物钟其实是影响非常大的，通过生物钟基因控制了生物钟控制基因来进行表达，我们根据这个结果来对应我们的各个器官大概最活跃的时间，有点像我们中医里的子午流注，当然不是完全的吻合，但至少这个概念是在这里面的。

我们的生物钟其实是影响着我们全身的，古人说我们应该顺势而为，随时而动，《吕氏春秋》也告诉我们，“圣人不能为时，而能以事适时”，也就是说我们适应生物钟的运行规律，这也是我们希望给大众的一个建议。

当然如果我们真的一定要挑战我们的生物钟，特别是也许我们体内的生物钟已经失调、坏了，我们也仍然有办法，我们可以用药来对大家进行生物中的调控，谢谢大家。

问：我觉得我就是晚睡晚起的，身体也没有症状，是否我的生物钟本身就是这样，需要用药调控吗？

答：这个问题非常好。我刚才说到的有很多人是不是因为自己的生物钟基因出了问题，而是他的作息习惯或者工作压力造成的，像这种的情况的话，其实是对体内是有伤害的，可能会因为你一直处于这种亚健康状态，所以它是可能会造成影响。

但是也有少部分人，因为体内的生物钟基因的问题，也许不需要吃药，而多数人的话这种极端情况的节律紊乱，可能是需要吃药的。办法是什么？我刚才提到的一句根据个性化的来检测，我们现在已经有办法可以来检测你体内的生物钟基因是不是坏了，你可能不一定说是坏了，比如说像刚才说的，你生物钟基因，你的周期就是长的，可能你就是晚睡晚起型的，没有关系，你仍然是健康的，但是如果不是的话，可能就得来调。

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（李显杰 ）